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¿Qué significa si una vacuna es “exitosa”?


Todas las compañías farmacéuticas están usando diferentes guías para probar sus tiros de Covid-19, por lo que el primer equipo en reclamar la victoria puede no tener la mejor fórmula.

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CUANDO LOS REPRESENTANTES DE la compañía farmacéutica Pfizer dicen que podrían saber tan pronto como a fines de octubre si su vacuna Covid-19 funciona, esto es lo que quieren decir: si su ensayo, que involucra tal vez hasta 44,000 personas, muestra solo 32 de ellos con síntomas leves de Covid-19 y una prueba positiva, y si 26 de esas personas recibieron un placebo en lugar de la vacuna, eso, potencialmente, es. De acuerdo con las pautas establecidas por la Administración de Alimentos y Medicamentos, esa sería una vacuna “eficaz”: 50 por ciento de eficacia con un “intervalo de confianza” estadístico que pone entre paréntesis un rango del 30 al 70 por ciento. En ese momento, según el protocolo de Pfizer, la empresa podría detener la prueba. Técnicamente, esa vacuna tendría éxito.

Ahora, para ser justos, nadie, y mucho menos esos mismos representantes de Pfizer, está afirmando explícitamente que eso sucederá, o que si sucede, Pfizer llevaría esos números a la FDA y pediría comenzar a inyectar a la gente. “El protocolo solo especifica que el estudio se detendría en caso de inutilidad y no describe una obligación vinculante de detener el estudio si se declara la eficacia”, me dijo un portavoz de Pfizer por correo electrónico. Traducción: Tienen margen de maniobra para seguir adelante. Por otro lado, podrían solicitar una autorización de uso de emergencia, que la FDA y el presidente Donald Trump parecen estar buscando, y que podría, por diversas razones éticas y prácticas, convertirse en un obstáculo frente a todos los demás ensayos en Progreso. ¡Es difícil de contar!

Que es un problema. Ahora que varias compañías farmacéuticas han publicado planes detallados sobre cómo están probando sus candidatos a vacunas Covid-19, los investigadores están haciendo preguntas sobre estos protocolos. Incluso si alguien puede decir de manera confiable si una vacuna en particular funciona (para varias definiciones de “funciona”), no está tan claro que los ensayos puedan decir cuál funciona mejor y para quién. Nadie está probando las vacunas cara a cara. El objetivo aquí no ha cambiado: obtener una o más vacunas que protejan a muchos tipos diferentes de personas contra Covid-19. Lo que está en juego es cómo se diseñan los numerosos ensayos de vacunas candidatas, qué mostrarán realmente los ensayos y cómo se comparan las vacunas entre sí.

Los grandes ensayos de vacunas dependen en parte de la definición de “puntos finales”, los signos de infección o enfermedad que los investigadores dicen que van a contar. Básicamente, la configuración es: le da la vacuna a decenas de miles de personas y a algunos miles de personas un placebo, y ve quién llega a esos puntos finales predeterminados. Si más personas que recibieron el placebo lo hacen, en una proporción predeterminada matemáticamente, usted se vacunará.

La parte complicada es, ¿qué constituye realmente un punto final? Obviamente, una de las más importantes es la “infección por el virus SARS-CoV-2”. Pero después de eso, las mentes razonables podrían estar en desacuerdo. También puede elegir “correlatos de inmunidad”, como los anticuerpos que se encuentran en un análisis de sangre. O puede utilizar los síntomas, como lo hacen estos ensayos. Esa es una práctica común. Pero, ¿importa si alguien se enferma un poco, con una enfermedad leve como tos o dolores musculares, en lugar de estar muy enfermo, con una enfermedad grave que requiera un ventilador o una unidad de cuidados intensivos? Pfizer y las otras compañías con ensayos en curso están usando síntomas leves y una prueba Covid-19 positiva como sus puntos finales primarios, y enfermedades graves como punto final secundario, algo para análisis estadístico posterior.

Pero la incidencia de casos leves podría no ser lo más útil para contar. Si está buscando vacunas que eventualmente lleguen a miles de millones de personas, tal vez primero desee asegurarse de que eliminen los síntomas más graves, no los leves. “Lo que le gustaría, en esta cantidad tan pequeña de eventos, ir a la población planetaria, es tener la mayor confianza posible. Eso sería suprimir los peores eventos, la enfermedad que requiere hospitalización y cualquier cosa peor que eso ”, dice Eric Topol, profesor de medicina molecular en el Instituto de Investigación Scripps que ha estado vigilando los protocolos del ensayo. Los síntomas leves, parecidos al resfriado, dice, “no son muy buenas señales de eficacia. Y tengo entendido que hubo un tremendo debate interno sobre eso cuando se discutieron estos protocolos, pero creo que tomaron una mala decisión “.

¿Cuál es el problema? Nominalmente, los ensayos buscan lo que los científicos llaman eficacia de la vacuna, o VE, calculado como “1 menos el riesgo relativo de infección de alguien que se vacuna frente a alguien que no”. El punto final es la diferencia entre esos grupos. Pero la razón por la que los ensayos necesitan decenas de miles de personas es que están tratando de detectar diferencias sutiles en la efectividad del medicamento. Además, diferentes personas, digamos niños frente a ancianos, se enferman de manera diferente. Por tanto, la potencia de la vacuna también puede ser importante. Si una vacuna no es un gran éxito, y pocas lo son, las pequeñas variaciones en la forma en que las personas se enferman y en lo infecciosas que son para los demás marcarán una diferencia real en cientos de millones de personas.

Técnicamente, la FDA ha solicitado una vacuna con un 50 por ciento de eficacia, con un margen que va desde el 30 por ciento hasta el 70 por ciento. “Cualquier 30 a 50 por ciento es una eficacia bastante baja, pero esa es solo una medida”, dice Topol. “Otro nivel de eficacia es: ¿Qué tipo de eventos está reprimiendo? ¿Estás reprimiendo infecciones importantes? Esa es una medida de potencia. No sabemos si bloquear solo los leves es lo mismo aquí. Simplemente no lo sabemos “.

Aún más extraño, todos los ensayos usan definiciones ligeramente diferentes para esos síntomas leves, lo que significa que están rastreando diferentes puntos finales. Las vacunas de Pfizer y Moderna, ambas basadas en tecnologías similares que entregan el ARNm del material genético empaquetado en una especie de burbuja de grasa, y ambas requieren dos dosis, tendrán criterios de éxito sutilmente diferentes. Entonces, por ejemplo, Pfizer define su criterio de valoración principal como una prueba Covid-19 positiva y cualquiera de estos: fiebre, tos, dificultad para respirar, escalofríos, dolores musculares, pérdida del sentido del gusto u olfato, dolor de garganta, diarrea, o vómitos. También tiene una segunda definición con la que está trabajando basada en las definiciones de los CDC que incluyen fatiga, dolor de cabeza, congestión o secreción nasal y náuseas. Moderna dice que el punto final principal, además de una prueba positiva, es tos, dificultad para respirar, neumonía y dos de estos: fiebre, escalofríos, dolores musculares, dolor de cabeza, dolor de garganta y pérdida del sentido del olfato o del gusto. . Pero los protocolos de Janssen / Johnson & Johnson invierten todo eso, utilizando síntomas graves como insuficiencia respiratoria y hospitalización como puntos finales primarios, y leves como secundarios, con muchas evaluaciones de seguimiento y pruebas frecuentes para el virus en sí.

Ahora, tal vez eso no sea un gran problema. “Han abordado el problema de manera similar con respecto al punto final primario de la enfermedad de cualquier gravedad”, dice Natalie Dean, bioestadística de la Universidad de Florida y experta en diseño de ensayos de vacunas. “La FDA habría aceptado un punto final de infección y probablemente un punto final de enfermedad grave, pero todos han llegado a una enfermedad de cualquier gravedad. Hay algunos detalles que varían en la definición particular de enfermedad, pero no es una diferencia notable “.

Más sorprendente, quizás, es cuando las empresas deciden contar esos puntos finales. Los ensayos de vacunas definen de antemano si y en qué condiciones realizarán “análisis intermedios”, cuando un equipo de seguimiento de datos, independiente de los investigadores, analiza las cifras. Si, después de ejecutar las estadísticas, los datos son terribles o sorprendentes, el comité de datos puede detener la prueba. Eso se llama “futilidad”, significa que no tiene sentido continuar. Pero también lo es asombroso o “eficacia”. Funciona, dice la lógica, así que podemos detenernos. Pero detenerse temprano tiene un costo, tanto en términos de tener números sólidos como una roca para demostrar que tiene razón, como en la incapacidad de ver posibles implicaciones de seguridad o efectos secundarios que solo habrían aparecido más tarde.

Moderna y las otras empresas solo han incorporado uno o dos análisis intermedios; Pfizer tiene cuatro, y el director ejecutivo de la compañía ha dicho que podrían tener los datos del primero a fines de octubre. Ese sería el que podría demostrar eficacia con solo un par de docenas de “eventos”, si hubieran ocurrido: 26 infecciones levemente sintomáticas en el grupo de placebo de un total de 32. Eso es. “¿Qué pasa si esos 26 eventos son dolores de cabeza y de garganta? ¿Le daría eso una gran confianza en que tenemos una vacuna eficaz? Seguro que no me daría confianza ”, dice Topol.

Sería estadísticamente significativo. Pero ese no es el único criterio a tener en cuenta en un ensayo. “Podían declarar una eficacia abrumadora en ese momento”, dice Dean. “La pregunta entonces es: si el ensayo declara eficacia después de un análisis inicial, ¿detienen el ensayo en ese momento?”

Eso tendría un significado tremendo. Ese portavoz de Pfizer me dijo que tal vez no. Pero parece que podrían. Ni siquiera violaría el compromiso de varias empresas que Pfizer y otros firmaron para producir una vacuna segura y eficaz a través de ensayos éticos sin influencia política. (Los altos funcionarios de la FDA prometieron lo mismo en un artículo de opinión en USA Today a mediados de septiembre, aunque el presidente Trump ha amenazado con ignorar los estándares más estrictos para su aprobación). Técnicamente, incluso esos números de eventos aparentemente pequeños mostrarían una eficacia abrumadora. Pfizer podría pasar directamente a una solicitud de autorización de uso de emergencia. Si eso pasa, podrían comenzar a inyectar a la gente. Pero el ensayo se habrá detenido tan pronto que podría pasar por alto posibles efectos secundarios o la variabilidad en la forma en que los diferentes grupos demográficos responden a la vacuna. “Técnicamente pueden cumplir con la definición que ha establecido la FDA: 50 por ciento de eficacia y un límite inferior del 30 por ciento”, dice Dean. “Pero el gran riesgo que veo en tener relativamente pocos eventos es que podría tener muy poca información sobre otros puntos finales secundarios u otras cosas que serán importantes para la toma de decisiones”.

Y lo peor de todo, nadie sabe qué efecto tendrá un EUA en los otros ensayos en curso. En la definición más estricta posible de ética médica, tener una vacuna que funcione significa que otros laboratorios y compañías con otras fórmulas podrían dejar de probar las suyas, porque técnicamente esos ensayos plantearían riesgos innecesarios para los sujetos. Eso probablemente no sea cierto aquí; es casi seguro que se necesitará más de una vacuna Covid-19, aunque solo sea por la logística de distribuir cientos de millones de dosis. Pero aún así: ¿Qué pasa con los otros ensayos? “Supongo que si alguien obtiene un EUA, nadie detendrá sus juicios. No deja de ser ético continuar ”, dice Elizabeth Halloran, experta en diseño de ensayos de vacunas en el Centro de Investigación del Cáncer Fred Hutchinson y otra experta en diseño de ensayos de vacunas. “Pero si en un momento alguien tiene una vacuna autorizada que pasó por la Fase III y obtiene una licencia, entonces tiene un problema ético”.

Un portavoz de la FDA dijo que la agencia planea publicar más orientación sobre lo que las compañías farmacéuticas necesitarán para obtener una EUA y, potencialmente, cómo afectaría a otros ensayos en curso.

Mientras tanto, sin embargo, todo esto podría haberse evitado si el gobierno federal no hubiera autorizado múltiples pruebas simultáneas de múltiples vacunas. El gobierno impulsó estos juicios con miles de millones de dólares de los contribuyentes. Sin embargo, hizo pocas demandas sobre el diseño de los ensayos y, evidentemente, no logró establecer un ensayo adaptativo multibrazo cabeza a cabeza con un grupo de placebo compartido, que podría haber evaluado no solo la seguridad y la eficacia, sino también la “no inferioridad”. , ”Es decir, cuál es mejor. Dado que cada prueba define puntos finales ligeramente diferentes, es mucho más difícil (aunque, sin duda, no imposible) comparar las pruebas entre sí. “Es razonable argumentar que a usted le importaría elegir una vacuna que sea un 2 por ciento más efectiva. El dos por ciento son miles de vidas, por lo que en igualdad de condiciones, preferiría tener esa ”, dice Peter Bach, director del Centro de Políticas y Resultados de Salud y del Laboratorio de Precios de Medicamentos del Centro Oncológico Memorial Sloan Kettering. “Estas cosas usan plataformas muy diferentes, tecnologías muy diferentes; en cierto sentido, las hipótesis biológicas que las sustentan son diferentes. Existe una posibilidad razonable de que no todos funcionen igual “.

En Europa, la Organización Mundial de la Salud está organizando precisamente ese tipo de ensayo: el ensayo Solidarity, cuyo objetivo es probar múltiples vacunas contra Covid-19 y entre sí. Pero es justo señalar que, si bien varias empresas se encuentran en ensayos de fase III de sus vacunas, el ensayo de Solidaridad aún no ha despegado por completo. “Al compartir un brazo de placebo, puede tener menos participantes en general o menos personas que reciben placebo, o puede facilitar una comparación directa”, dice Dean. “Pero el otro lado de ese argumento es que esto ha ido muy rápido [en los EE. UU.], Y creo que debemos ser realistas sobre el tiempo adicional que se necesita para que todas estas empresas estén en la misma página”.

Eso es cierto, pero también apesta. “Vale la pena hacer estas cosas. Y las empresas no quieren que lo hagamos. Preferirían ser oligopolistas que competir ”, dice Bach. Las pruebas cara a cara permitirían al mercado comparar sus productos y las empresas no tendrían forma de hacer girar los resultados. (Presentó la idea en un artículo de opinión en Stat.) “No quieren eventos binarios que harían que su mercado se evaporara”, dice Bach. “Aquí tenemos una situación en la que hemos financiado gran parte del desarrollo, hay mucha propiedad intelectual del gobierno, hemos otorgado compromisos de marketing por adelantado, que son garantías de ingresos, y estamos pagando por la distribución. Hemos analizado las razones por las que el gobierno debería tener interés en gestionar y orientar la ciencia “.

Sin embargo, eso solo sucedió en un caso: el ensayo gubernamental del medicamento antiviral remdesivir. No sucedió con ninguna otra terapéutica ni con las vacunas. En cambio, las agencias reguladoras permiten que las compañías farmacéuticas definan los términos de sus propios ensayos. “Me vuelve loco que pensamos que deberíamos dejar que las empresas decidan sobre los diseños del estudio, porque sus incentivos están apagados”, dice Bach. “Cuando sabemos definitivamente que X o Y no son lo que queremos, y queremos algo ligeramente diferente, se supone que el gobierno debe intervenir y modificar el comportamiento del mercado”.

Para ser claros, estos son ensayos científicamente rigurosos tomados en sus propios términos; las personas que trabajan para estas empresas son buenas en su trabajo y nadie quiere ver un mundo sin una vacuna, o con una que no detenga la enfermedad o tenga efectos secundarios insostenibles. Esos son dos modos de falla muy reales. Pero hay un tercero que no se está abordando. Parece que una vacuna regular podría excluir una mejor. O tal vez peor: varias vacunas que protegen contra el Covid-19 podrían aprobarse, pero las personas podrían obtener una u otra de manera casi caprichosa. Podría depender de factores tan prosaicos como a cuál tuvo acceso su farmacia local, o lo que estuviera disponible en el aterrador centro de distribución distópico, en lugar de cuál era mejor, o tal vez más adecuado para una persona como ellos. Y es posible que las personas que necesitan la inyección (todos nosotros) ni siquiera tengan los datos correctos para saber la diferencia. Las vacunas serán un éxito y un fracaso.

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